APOE4 to wariant genu APOE kodującego apolipoproteinę E, białko uczestniczące w transporcie cholesterolu i innych lipidów. W mózgu APOE jest produkowane głównie przez astrocyty.
APOE2 : niższe ryzyko Alzheimera APOE3 : najczęstszy wariant APOE4 : wyższe ryzyko Alzheimera APOE4 ↓ zaburzony metabolizm lipidów ↓ dysfunkcja astrocytów i mikrogleju ↓ neurozapalenie + zaburzenia usuwania odpadów ↓ większa podatność na neurodegenerację
APOE koduje apolipoproteinę E, która pomaga transportować lipidy między komórkami.
Występują trzy główne warianty genu: APOE2, APOE3 i APOE4. Różnią się niewielkimi zmianami w sekwencji DNA, które zmieniają właściwości powstającego białka.
APOE4 nie powoduje automatycznie choroby Alzheimera. Zwiększa jednak ryzyko jej rozwoju.
Mózg zawiera bardzo dużo lipidów. Są potrzebne między innymi do budowy błon komórkowych, synaps i osłonek mielinowych.
Większość cholesterolu w mózgu jest produkowana lokalnie, ponieważ bariera krew–mózg ogranicza jego transport z krwi.
Dlatego mózg posiada własny system produkcji, transportu i recyklingu lipidów. APOE jest jednym z jego elementów.
APOE4 zmienia sposób, w jaki komórki magazynują, transportują i wykorzystują lipidy.
Zaburzenia te mogą prowadzić do nieprawidłowego gromadzenia lipidów w astrocytach i mikrogleju.
W mikrogleju obserwuje się między innymi zwiększone gromadzenie kropli lipidowych oraz zaburzenia funkcji lizosomów.
APOE4 → zaburzony transport lipidów → akumulacja lipidów → stres komórkowy
Mikroglej odpowiada za nadzorowanie środowiska mózgu, reakcję immunologiczną i usuwanie uszkodzonych struktur.
Do ich rozkładania potrzebuje między innymi lizosomów.
Zaburzenia metabolizmu lipidów związane z APOE4 mogą pogarszać funkcjonowanie tego systemu. Mikroglej może wtedy gorzej usuwać materiał komórkowy i łatwiej przechodzić w stan przewlekłej aktywacji.
Przewlekła aktywacja mikrogleju zwiększa produkcję cząsteczek prozapalnych, co może uszkadzać neurony.
Astrocyty produkują APOE i uczestniczą w dostarczaniu lipidów neuronom.
APOE4 może zmieniać metabolizm lipidów astrocytów, ich funkcjonowanie oraz sposób dostarczania lipidów innym komórkom.
Astrocyt → APOE → transport lipidów → neuron
Jeżeli transport jest zaburzony, neurony mogą mieć problemy z utrzymaniem prawidłowych błon i synaps.
Bariera krew–mózg kontroluje wymianę substancji pomiędzy krwią a tkanką nerwową.
APOE4 może zaburzać jej funkcjonowanie, między innymi poprzez wpływ na perycyty i komórki naczyń.
Uszkodzona bariera może zwiększać kontakt tkanki mózgowej z czynnikami znajdującymi się we krwi i nasilać stan zapalny.
APOE4 zwiększa ryzyko późnej choroby Alzheimera. Jednym z mechanizmów jest wpływ APOE4 na metabolizm i usuwanie amyloidu β.
APOE4 wpływa również na mikroglej, astrocyty, naczynia i gospodarkę lipidową mózgu.
Dlatego jego działanie nie ogranicza się do jednego szlaku.
APOE4 → zaburzenia lipidowe → dysfunkcja komórek glejowych → neurozapalenie → zaburzenia homeostazy mózgu → większa podatność na neurodegenerację
• APOE koduje apolipoproteinę E.
• APOE uczestniczy w transporcie lipidów.
• Główne warianty to APOE2, APOE3 i APOE4.
• APOE4 zwiększa ryzyko choroby Alzheimera, ale jej nie determinuje.
• W mózgu APOE produkują głównie astrocyty.
• APOE4 zaburza metabolizm lipidów.
• Zaburzenia dotyczą między innymi mikrogleju, astrocytów i naczyń.
• APOE4 może zwiększać neurozapalenie i zaburzać usuwanie amyloidu.
APOE4 pokazuje, że starzenie mózgu zależy nie tylko od stanu neuronów. Ważne są również metabolizm lipidów, mikroglej, astrocyty, naczynia i bariera krew–mózg.
Jednym z potencjalnych kierunków terapii jest więc przywracanie prawidłowego metabolizmu lipidów i funkcji komórek glejowych, zamiast skupiania się wyłącznie na amyloidzie lub tau.
APOE4 jest przykładem tego, jak niewielka zmiana genetyczna może wpływać na wiele powiązanych systemów komórkowych i zwiększać podatność mózgu na starzenie.